对非二元女性倾向跨性别者的激素治疗可能性的探索
译者按
免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。 另见“前言”最后一段。-
本文讨论的是非二元（女性倾向）激素治疗，与常规女性化激素治疗有别。全文篇幅较长，需耐心阅读。
- 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
提醒：原文最初以 Reddit 帖子的形式发布，在迁移至 Transfeminine Science 之后，其尚未得到适当或全面的修订。
摘要
非二元（女性倾向）跨性别者常盼望着有一种激素疗法，能够区别于常规女性化激素疗法、也有更少的女性化与去男性化效果。例如，非二元（女性倾向）跨性别者会在女性和男性的身体和激素状态之间寻求一种中间态；会期望有除乳房发育之外的实质、或完全的女性化及去男性化效果；会想要有性别中立的外表；会期望在女性化的同时保留更多的男性性欲与性能力。此类需求正日益增多，但相关疗法尚未得到跨性别医学的研究和确立。
尽管如此，理论上仍有一批激素调节方案可达成上述目的。例如，去男性化效果可通过使用不同剂量的抗雄激素制剂、孕激素、促性腺激素释放激素调节剂等，达到部分、或完全的睾酮抑制效果来实现。如要产生女性化效果以及其它雌激素效力的同时，仅伴随微弱的、或不伴随乳房发育，则可通过使用选择性雌激素受体调节剂或低剂量雌二醇来实现。
其它激素类药物也可产生特定的不同效力，例如：5α-还原酶抑制剂可以减缓体毛生长及脱发；局部用于乳房的雄激素可减缓乳房发育；癸酸诺龙（一种雄激素与蛋白同化激素）可作为睾酮的替代物，其对皮肤与毛囊的影响更小。
如要阻止乳房发育，除激素手段之外，还可接受乳腺切除术。
此类激素方案也会带来一定健康风险，尤其是与雌激素替代不充分的雄激素缺乏有关的；例如骨质流失——其可通过补充钙与维生素 D、摄入二磷酸盐、做承重运动等来缓解。
目前此类激素疗法在跨性别健康领域中正日益引起关注；但愿它们将来能够得到更多描述、更好地用于跨性别者。
前言
“非二元”跨性别者，意即性别认同不属于二元性别的人。尽管许多非二元（男性倾向和女性倾向）跨性别者既不认同自己是男性、也不认同是女性，但 ta 们仍希望像跨性别女性、男性一样接受激素治疗。
有一部分非二元性别人群与大多数认同二元性别的跨性别者一样，接受了完整激素转变；而另一部分更倾向于达到部分的激素转变效果。其效果可能包括：在男性与女性特征之间达到一个中间态；使外观倾向于性别中立；或是诱导一部分（但非完全）的男性化或女性化效果。
此外，还有一些不认同自己是跨性别的人，也在寻求通过激素达成女性化/去男性化。此类自我认同为顺性别的人群常自称“伪娘”，活跃于 Reddit 等社交平台（如 r/FemboyTransition 栏目）。这类有女性化倾向的顺性别者，对激素转变的追求上，常与非二元性别（女性倾向）人群颇为相似——最常见的是，会追求不伴随乳房发育的女性化。有时，随着时间推移，这类接受激素转变的顺性别人群，会逐渐将自我认同转换为跨性别。
部分激素转变的手段、甚至是非二元的性别认同，都是近年才逐渐普及的。迄今发表的文献鲜少对这种非常规的激素治疗手段加以描述。此外，目前尚无任何针对这类疗法的标准或指南发布。不过，近年已有数篇评述开始讨论非二元激素治疗的可能性(Richards et al., 2016; Seal, 2017; Bass et al., 2018; Cocchetti et al., 2020)。
目前临床上已建立的非常规激素转变手段，尚无法满足日益庞大的需求；因此，有必要从理论角度对各种治疗可能性进行探索——这也是本综述的撰文目的。
免责声明： 本文包含实验性与不成熟的观点。迄今尚无任何有关跨性别者（非二元性别人群）采取部分激素转变目标的研究开展过，也没有任何数据或证据可予以佐证；我们目前只能从对其他群体的理论和研究中来推断——对于非二元（女性倾向）激素治疗，会通过正接受前列腺癌激素治疗、男性女乳症治疗的顺性别男性，以及正接受激素治疗的跨性别女性等人群来推论。
因此，本文仅为探索性讨论，读者不应将本文视为治疗建议。
常规女性化激素治疗手段
跨性别女性的常规激素治疗，旨在尽可能最大程度地产生去男性化与女性化效果——包括乳房发育。这需要抑制睾酮水平并提高雌二醇水平，使其处于成年女性的正常范围。此外，也可无需完全抑制睾酮，而改为阻断雄激素活性。服用雌激素、孕激素、抗雄激素制剂等激素类药物皆可引起上述激素变化；其中，雌激素可引起乳房发育等女性化效果，而对睾酮的抑制可引起去男性化、去除对女性化的抑制等效果。雌激素、孕激素和抗雄制剂皆可促进睾酮的抑制。
常规女性化激素治疗所使用的具体药物包括：
有一部分非二元（女性倾向）跨性别者的治疗目标与跨性别女性一致，其效果也与常规女性化激素疗法相当——也即，尽可能最大程度地引起乳房发育等女性化效果、和去男性化效果。如果是这样的话，采取常规女性化激素疗法便可，而无需寻求实验性更强的非常规部分转变手段。
关于常规女性化激素治疗的全面介绍，请参见这篇文章：
该文章旨在提供跨性别用药所需要了解的一切内容，以便有一个初步理解。如果刚接触跨性别激素治疗这一话题，强烈建议先阅读该文章，再继续阅读本文。
该简介涵盖了性激素及其影响，以及为激素治疗所用的激素类药物之具体种类、途径和剂量等。这些信息大部分也适用于非常规的女性化激素治疗手段。
部分女性化的激素治疗手段
有的非二元（女性倾向）跨性别者，以及自我认同为顺性别、但寻求激素女性化的人，只希望部分引起女性化/去男性化效果；此类情况可能比常规的激素治疗更复杂，并需要更多的考量——取决于治疗目的。
这些部分女性化的激素治疗目的包括：
- 在男性和女性的身体和激素状态之间寻求一种中间态；
- 使外观倾向于性别中立，而非完全男性化或女性化；
- 实质性、或最大程度地引起女性化和去男性化，但伴随微弱以至不伴随乳房发育；
- 实质性、或最大程度地引起女性化和去男性化，但基本或完全保留性欲、性能力（如勃起和性高潮能力）、生育能力等。
其中，第一项很容易达成，其仅需在常规女性化激素治疗当中采取较低剂量；这样一来，既可部分抑制睾酮，也可让雄激素和雌激素同时作为主要性激素存在。
第二项需同时去除雄激素和雌激素；尽管可行，但其可能产生一定负面影响，因为性激素在维持某些健康方面上很重要。不过有一些方法可以避免或减轻这种后果。
第三项和第四项在技术上可行，但是更难实现，其需要专门的、可能还很复杂的激素治疗手段。
睾酮的抑制和阻断
如果非二元女性化激素治疗的目标仅仅是为了实现性别中立的外观，并且尽量减少或不出现女性化的迹象；那么可采取去除睾酮、但不服用雌激素的方式。
对于出生指派性别为男的人群，有多种方法可以去除雄激素或抑制睾酮，包括：
- 大剂量孕激素治疗；
- 经药物或手术去势，包括 GnRH 激动剂/拮抗剂与性腺切除术；
- 大剂量雄激素受体拮抗剂治疗；
- 等等。
笔者将在本章讨论雄激素去除疗法——其中大多出于疗效的角度。不过，如仅仅去除雄激素，在同时缺乏雌激素的情况下，可能会产生耐受性和安全性等问题；下一章将予以讨论。
大剂量孕激素对雄激素的抑制作用
大剂量的孕激素可起到雄激素去除的作用；其可抑制睾酮水平高达 50% 至 70% (Aly W., 2019)。此降幅很显著，但不足以落入女性范围。如需要阻断未被抑制的剩余睾酮的作用，还可加入雄激素受体拮抗剂。
出于这些目的，也许可以采用低剂量的醋酸环丙孕酮（如 5.0–12.5 mg/天）(Aly W., 2019)合并比卡鲁胺（如 12.5–50 mg/天）或螺内酯（如 200–400 mg/天）的治疗方案。而大剂量的其它孕激素亦可代替醋酸环丙孕酮使用；例如几乎任意一种合成孕酮制剂，或者直肠给药的孕酮(Aly W., 2018)。
药物或手术去势对雄激素的抑制作用
GnRH 激动剂和拮抗剂是抑制睾酮的另一种选择。它们可将睾酮水平抑制约 95%，进入到正常女性范围或已去势的男性范围（<50 ng/dL）。然而，GnRH 激动剂和拮抗剂非常昂贵，尽管可能有一些廉价获取的途径（如某些网上药店）(Aly W., 2019)。
除 GnRH 激动剂和拮抗剂之外，还有一种永久性手段：切除性腺。不过这需要动刀，而且手术过程开销很大（几千美元），门槛还更高。大多数外科医生在手术前都要求有性别治疗师的书面告知函和实际生活经历；但也有医生仅要求知情同意。该手术过程也不可逆，特别是会造成睾丸和生育能力的永久丧失。
无论如何，从长远来看，性腺切除术的开销要远低于 GnRH 激动剂和拮抗剂，便利性也更高。
抗雄制剂对雄激素的阻断作用
雄激素受体拮抗剂（如比卡鲁胺和螺内酯）可直接与雄激素受体结合，将睾酮和 DHT 等雄激素从受体中置换出来，从而阻止这些雄激素对其的激活。这与通过抑制雄激素的产生和水平而发挥作用的疗法不同。
高剂量的比卡鲁胺单药治疗（如 150–300 mg/天）可用于雄激素去除治疗(Aly W., 2019)。然而，这种疗法会使睾酮增多，从而使雌二醇水平上升。其中睾酮会被比卡鲁胺阻断，不会产生影响，但雌二醇会升至足以引起明显或完全女性化（包括乳房发育）的浓度区间。此外，如仅使用比卡鲁胺，即使超高剂量下也可能不足以完全阻断处于男性范围的睾酮(Aly W., 2019)。
基于这些考量，比卡鲁胺至少在单药治疗时无法达成完全去男性化、且不伴随女性化（乳房发育）的目标。
高剂量比卡鲁胺开销很大，有人会因无力承担而排除之。而高剂量螺内酯单药治疗也并非稳妥之选，因为其抗雄效力较弱，可能远不能胜任阻断男性范围内的睾酮水平的任务（似乎需要至少 200 mg/天 才能完全阻断处于女性范围的睾酮水平）(Aly W., 2018; 维基)。
如要同时部分抑制睾酮和雌激素水平，则比起单用拮抗剂，应更适合采用与一种孕激素（如醋酸环丙孕酮）合用的方案。
与明显或完全抑制睾酮水平相比，采取高剂量比卡鲁胺单药治疗有一些潜在主要优势，即其相当程度地保留了性欲和勃起功能，且应不会导致不孕。
抑制雄激素的其它选项
另一种选择是仅进行部分去男性化，这基本上可以通过使用较低剂量的上述药物（如醋酸环丙孕酮、比卡鲁胺）来实现。需要时还可以加入 5α-还原酶抑制剂，以更大幅度地减缓脱发和体毛生长。需要指出，在睾酮被充分抑制或阻断的情况下，使用 5α-还原酶抑制剂的好处可能会很少或完全没有。
还有另一种可能，就是加入低剂量的 癸酸诺龙；这是一种雄激素受体激动剂和雄性—蛋白同化激素 (AAS)，对皮肤和毛囊的男性化/雄激素效力要小的多(Aly W., 2020)，也可帮助抑制和替代睾酮水平。其也可能有帮助维持性欲和功能的好处。不过，癸酸诺龙最近已停止在美国上市。
另一种 AAS：氧雄龙有类似疗效，但有一定肝脏毒性。
雌激素的去除和替代
尽管雄激素去除疗法可以有效引起预期变化——即不伴随女性化的去男性化效果；但并不推荐使用。
这是因为雌二醇是由睾酮产生的，没有雄激素也就会缺乏雌激素。雌激素对维持男性和女性的骨密度至关重要；没有雌激素，骨量将快速流失，最终会发展成骨质疏松症，骨折风险也变得很高；还可能会发生骨骼和姿态性损伤(图片1; 图片2)。
此外，患者还可能出现其它类似更年期的症状，如潮热、情绪和睡眠问题、性功能障碍（如性欲低下与勃起功能障碍），以及皮肤加速老化等(维基)。性激素缺乏也可能与体重增加、II 型糖尿病、冠心病和痴呆症的风险增加存在关联。
综上，长期缺乏雄激素和雌激素且不补充雌激素是不可取的。
说到这里，有必要作一些澄清。例如，大剂量比卡鲁胺单药疗法可维持一定雌二醇水平，从而具有很小或不具备骨质流失与大多数其它更年期症状的风险。
此外，低剂量醋酸环丙孕酮合并低剂量比卡鲁胺的疗法，也具有较低的患更年期症状与骨质疏松症之风险。这是因为，高剂量孕激素（其中“低剂量”醋酸环丙孕酮无疑符合这点）可以帮助治疗潮热（可能还有骨质流失）等特定更年期症状；而且，此疗法亦可维持少量雌二醇存在——睾酮最多被抑制 70-80%，而不再增加。
话虽如此，如采取的是后者，可能最好不要冒任何风险。
选择性雌激素受体调节剂 (SERM)
在去除雄激素和雌激素的同时，可以采用 选择性雌激素受体调节剂 (SERM)——其也被称为“部分雌激素”。这些药物是雌激素受体的部分激动剂 ，依组织不同，可发挥雌激素或抗雌激素效力。
其中一种 SERM 是雷洛昔芬；其在骨骼、脂肪组织和肝脏中发挥雌激素效力，但在乳房中发挥抗雌激素效力。一般而言，SERM 可减缓骨质流失和骨质疏松症的风险，同时不会引起乳房的发育（实际上反而阻止其发育）。
SERM 全部种类可于此处查阅。不过实际上，其中只有雷洛昔芬（“易维特”）、他莫昔芬（Nolvadex）和托瑞米芬（“法乐通”）仍在上市，且相对廉价、使用较多。
关于不同 SERM 在各组织之雌激素与抗雌激素效力的概况，可见此表格。
一般来说，SERM 具有很相似的作用模式。尽管我们对 SERM 在不同组织作用的分别有一些了解，但很多时候并不清楚在特定组织中表现如何。例如，只有一项临床研究表明，SERM——即雷洛昔芬——在脂肪组织中会发挥雌激素效力(Francucci et al., 2014)。此外，SERM 在诸如皮肤或大脑多数区域等组织中的作用也不太清楚。
SERM 也有各种副作用。例如，SERM 通常产生潮热等不良反应。不过，最近推出的 巴多昔芬/结合雌激素复方药 (Duavee) 已知可降低绝经后妇女的潮热发生率(Duavee 药品说明书)；但其仍处于专利期，售价高昂。无论如何，其它类似更年期的症状也可能随 SERM 而生。
此外，SERM 在肝脏中表达雌激素效力，因此会影响凝血因子的产生、减少胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的产生，还有其它潜在的不良变化。由于增强了凝血功能，SERM 有明显的血栓和心血管并发症（如中风）的风险(Aly W., 2020)。
某些 SERM（如他莫昔芬）也有独特的脱靶作用和风险；例如罕见的肝毒性。
雷洛昔芬作为选择性更强的 SERM，可能比他莫昔芬更安全。
SERM 可有效维持骨密度。不过很遗憾，SERM 在骨骼内仅表达部分雌激素效力，因此其并非该用途的首选——它们虽显著优于不治疗，但不及雌激素有效(Dane et al., 2007; Zirilli et al., 2009; Birzniece et al., 2012; Vestergaard, 2012)。
事实上，SERM 已知会明显拮抗雌二醇对骨骼的效力——例如雌二醇在维持绝经前妇女的骨密度(Powles et al., 1996; Burshell et al., 1999)以及促成患性早熟的顺性别女孩的骨成熟和生长板闭合(Passone et al., 2015)等方面的效力。
一项针对老年男性的研究表明， 60 mg/天的雷洛昔芬对骨密度的影响至多可与 26 pg/mL 的雌二醇水平相当(Doran et al., 2001; Palacios et al., 2020)。当雌二醇水平低于此值时，雷洛昔芬对骨密度表达雌激素效力；而一旦高于此值，则雷洛昔芬转而表达抗雌激素效力(Doran et al., 2001; Palacios et al., 2020)。
因此，尽管 SERM 在低雌二醇水平下会增加骨密度，但在维持骨密度方面，它们不如雌激素有效；如非二元（女性倾向）跨性别者在雄激素去除过程中使用 SERM，其仍可能使骨密度明显下降。
低剂量雌激素补充
为避免雌激素缺乏，可用低剂量雌激素疗法代替 SERM。仅需约 1 - 2 mg/天的口服雌二醇、或 30 - 50 pg/mL 左右的雌二醇水平（使用透皮贴片等其它途径），即可完全或接近完全地预防骨质流失(Barbieri, 1992; Roux, 1997; Hadji, Colli, & Regidor, 2019)。此外，雌二醇的耐受性与安全性优于 SERM，血栓风险也低得多(Aly W., 2020)。
然而，雌激素治疗有一个问题：在缺乏雄激素的情况下，雌激素即使在低水平也会诱发显著的女性化和乳房发育。正常顺性别女孩的雌二醇水平从青春期开始时的 5 至 10 pg/mL 逐渐增加到青春期后期的 50 或 60 pg/mL；如此低水平的雌二醇足以引起女性第二性征的完全发展(Aly W., 2020)。类似地，患有完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）的顺性别女性仅有平均约 35 pg/mL 的雌二醇水平，但也足以完成女性化，乳房发育也颇为良好(Aly W., 2020; 维基-图表)。因此，在已去除雄激素的基础上加入低剂量的雌二醇，很可能引起完全的（女性化）转变过程。
另外，或许也可采用非常低剂量的雌二醇，其女性化效果也较弱——例如 0.5 mg/天 的口服雌二醇或 14 μg/天的雌二醇贴片，仅会达到 20 pg/mL 的雌二醇水平。如此剂量及水平尽管可维持骨密度(Dane et al., 2007; Birzniece et al., 2012)，但不能完全防止骨质流失和其它类似更年期的症状，且仍可能至少引起一部分女性化效果。
需要指出，即使仅接受性腺切除术或仅使用 GnRH 激动剂/拮抗剂，在将雌二醇水平降至 10 pg/mL 左右的情况下，也仍有轻度的乳房发育概率——至多达 15% (Di Lorenzo et al., 2005)。
其它保护骨骼的疗法
除 SERMs 和雌激素外，还有一些措施可保持骨密度，更好地利于骨骼健康，可以纳入使用。例如：补充钙质、补充维生素 D 和双磷酸盐——如阿仑膦酸（Fosamax）和唑来膦酸（Zometa）(Chen, Ko, & Chen, 2019; Rizzoli, 2018)。不过双磷酸盐有一定不良反应和风险。
负重 运动也对维持骨密度有益(Rizzoli, 2018)。
有一项小型随机对照试验很有意思：其发现 100 mg/天的螺内酯可以完全防止由 GnRH 激动剂引起的妇女骨质流失(Moghetti et al., 1999)。发现此现象的研究者推测，这应出于其抗盐皮质激素活性的缘故；因为醛固酮（一种来自肾上腺的盐皮质激素——译者注）之含量与骨密度呈负相关(Moghetti et al., 1999)。
然而，在另一项研究中，100 mg/天的螺内酯并不能防止妇女因采用大剂量孕激素（5 mg/天的炔诺酮）而引起的骨质流失(Preželj & Kocijančič, 1994; Preželj & Kocijančič, 1999)。因此，不应依靠螺内酯来维持骨密度。
骨质疏松的萌发和可逆性
有些用于绝经前妇女的药物会抑制性腺性激素的分泌，并与骨质流失有关。这些疗法可以为非二元（女性倾向）跨性别者去除性激素之后的骨质流失风险提供启示。
这些药物包括：
- 纯孕激素避孕药——其部分抑制雌二醇水平（至大约 20–50 pg/mL）(Hadji, Colli, & Regidor, 2019)；
- GnRH 激动剂/拮抗剂——其部分或完全抑制雌二醇水平，取决于药物和剂量。
骨质流失鲜少或完全不会在 30 - 50 pg/mL 的雌二醇水平下发生；但会在 20 - 30 pg/mL 的雌二醇水平下趋于明显(Hadji, Colli, & Regidor, 2019)。
不过，已知年轻的绝经前妇女停用纯孕激素避孕药之后，其骨密度在数年内便得以大幅或完全恢复；这多少令人欣慰(Nelson, 2010)。
类似地，绝经前妇女使用恶拉戈利（一种 GnRH 拮抗剂）治疗时，在可部分抑制雌二醇水平（至约 40 pg/mL）的剂量下，两年内都很安全；而在完全抑制雌二醇水平（至约 10 pg/mL）的剂量下，则有至多六个月的安全期(维基)。
因此，在保持骨骼健康上，采取较短时长的性激素去除疗法应该比较安全——例如作为非二元（女性倾向）跨性别激素治疗的体验期。而当长期治疗时，需要采取适当的措施来避免骨质流失。
乳房发育的预防
雌激素阻断和抑制
如需通过药物实现不伴随乳房发育的完全去男性化、与一部分或完全女性化效果，则有许多方法可以实现。
例如，在去除雄激素的同时而不补充雌激素，会仅引起去男性化，而无女性化或乳房发育效果（当然比卡鲁胺单疗除外）。不过，如上文所述，此法并不推荐使用，且不会引起女性化。
另外也可选用 SERM；除了可治疗骨质疏松症，其还可治疗男性女乳症，在足够剂量下可完全阻断雌激素诱发的乳房发育(Fentiman, 2018)。然而，SERM 仅可引起部分（而非完全）的女性化效果。与此相反的是芳香化酶抑制剂：其在此类治疗中没有明显用处，因为它们对预防乳房发育的效果反倒很差(Fagerlund et al., 2015; Bedognetti et al., 2010)。
SERM 导致的睾酮水平升高问题
如上文所述，可用 SERM 来预防乳房发育。但此法存在一个问题：如用于出生指派性别为男、且性腺完好的人，在睾酮水平未被抑制的情况下，SERM 将诱发性腺睾酮分泌的大幅增加，从而使血清睾酮水平上升。在患有性腺功能低下（睾酮水平低）的男性中，使用两种 SERM：氯米芬（20–50 mg/天）和恩氯米芬（12.5–25 mg/天）可将睾酮水平从平均约 200–300 ng/dL，升高至约 450–600 ng/dL（增长约 2.0 至 2.5 倍，绝对值增加 250–400 ng/dL）(Bach, Najari, & Kashanian, 2016; Trost & Khera, 2014)。由于 SERM 在提高睾酮水平方面非常有效，因此其作为外源性睾酮的替代品，被用来治疗男性性腺功能减退症。
更糟糕的是，SERM 对于性腺功能未减退的男性，会引起更大幅度的睾酮水平升高。一项研究发现，50 mg/天的氯米芬可将健康的年轻男性的睾酮水平升高约 850 ng/dL；还可使老年男性的睾酮水平升高约 500 ng/dL(Trost & Khera, 2014)。同样，在年轻和老年男性中，使用芳香化酶抑制剂抑制一部分雌二醇水平之后，也可见睾酮水平的高度增长(T’Sjoen et al., 2005; Raven et al., 2006; de Ronde et al., 2009)。
在睾酮水平已得到抑制的情况下，SERM 提升睾酮水平的能力与睾酮抑制程度呈负相关——例如，在大剂量孕激素治疗下，该能力会大幅减弱；而如经过药物/手术去势，则该能力完全丧失。
但是，如将 SERM 与比卡鲁胺合用，情况会变得更差；这是因为比卡鲁胺本身会引起相当程度的睾酮水平增幅，这与 SERM 类似。在患有前列腺癌的老年男性中，比卡鲁胺单疗可使睾酮水平上升 1.5 至 2.0 倍，从约 300–400 ng/dL 升至约 500–600 ng/dL（绝对增加值 150–250 ng/dL）(维基)。在健康的年轻男性中，比卡鲁胺会使睾酮水平增加到正常男性范围的上限（约可达 900–1,200 ng/dL 的范围内）(维基)。
比卡鲁胺作为雄激素受体的竞争性拮抗剂，其疗效从根本上说既依赖于剂量，又依赖于睾酮水平。因此，与 SERM 合用时，睾酮水平可能会变得太高而超出比卡鲁胺的阻断能力。
此外，出生指派性别为男的人的下丘脑-垂体-性腺轴（HPG 轴），需要内源性雄激素和雌激素共同维持其负反馈稳态。在 HPG 轴几乎未被抑制的情况下，性腺的性激素分泌以及血清睾酮、雌二醇水平貌似只会继续上升，直至它们盖过比卡鲁胺/SERM 的效力，恢复对 HPG 轴的负反馈。
综上，在非常规女性化激素治疗当中仅使用比卡鲁胺和 SERM，也许并不可行。
不过，尽管如此，已有研究评估了比卡鲁胺和他莫昔芬的组合用于男性前列腺癌患者的情况(PubMed)，其中睾酮水平的增加并未造成任何麻烦；这多少令人讶异。从研究结果看，比卡鲁胺与他莫昔芬的确会如预期一般，使总睾酮水平上升；但如此增幅与单用比卡鲁胺的情况没有太大区别。此外，游离睾酮水平要么有一定上升，要么根本没有上升(Boccardo et al., 2005; Saltzstein et al., 2005; Fradet et al., 2007)。目前认为，这种现象是由于 SERM 在肝脏中强烈表达雌激素效力，使得性激素结合球蛋白（SHBG）的产量增加，从而降低了血清游离（即具有生物活性）的睾酮比例。这有助于抵消由总睾酮水平增加带来的生物学影响。
因此，相比于单用比卡鲁胺，此类疗法并未被发现会产生雄激素受体信号的不利变化（如前列腺特异性抗原水平升高）；这多少令人欣慰。
对于比卡鲁胺合并他莫昔芬的疗法、与单用比卡鲁胺的疗法，在总睾酮水平上的提升幅度被观测到差异甚小的缘故，目前仍不大清楚。无论是什么原因，相关研究都已表明，比卡鲁胺和他莫昔芬（或某些其他 SERM）的组合实际上应可用于非常规女性化激素治疗。
不过话虽如此，需要指出，老年男性群体并不同于非二元（女性倾向）跨性别者；与健康的年轻男性相比，老年男性在使用比卡鲁胺和 SERM 时，仅有较小的睾酮水平增幅。相对地，这种组合可能对出生指派性别为男的年轻人不那么有利。
雷洛昔芬很可能能够代替他莫昔芬，并与比卡鲁胺合用。然而需要注意，不同于他莫昔芬，雷洛昔芬与比卡鲁胺合用的情况尚未得到研究；或者说，至少没有在性腺完整的男性中进行过研究。当下的确已有一项研究描述了比卡鲁胺与雷洛昔芬用于患前列腺癌、且已去势的男性之状况，但其参考性不大(Ho et al., 2017)。
此外，雷洛昔芬用于预防乳房发育的情况也尚未得到研究。有一项回顾性病例总结指出，其可有效治疗青春期男孩的乳房发育(Lawrence et al., 2004)。不过我们目前掌握的数据只有这么多。
他莫昔芬的情况与此相反：迄今已有多项有关其用于预防乳房发育的高质量研究，其中也包括与比卡鲁胺合用的情况。
无论如何，已知雷洛昔芬用于男性时，在睾酮水平上的增幅要低于他莫昔芬或托瑞米芬(Tsourdi et al., 2009)。因此，无论是将比卡鲁胺与雷洛昔芬合用，还是与他莫昔芬合用，此二者在睾酮水平上的表现应很相似。不过，这可能只是出于雷洛昔芬作为 SERM 的效力在同等临床剂量下低于他莫昔芬或托瑞米芬的缘故(Tsourdi et al., 2009)。
雄激素的局部外用
还有一种手段可预防乳房发育：就是在乳房上局部外用双氢睾酮（DHT; Andractim）；这种雄激素不可芳香化，从而不可转化为雌激素。雄激素可显著阻止雌激素在乳房中的作用；在多项小型研究中，局部和全身用 DHT 可有效治疗男性乳房发育，且与 SERM 相似(Kuhn et al., 1982; Kuhn et al., 1983a; Kuhn et al., 1983b; Eberle & Keenan, 1985; Eberle, Sparrow, & Keenan, 1986; Caron et al., 1987; Keenan, Fagan, & Richards, 1989; De Corrado et al., 1998; Benveniste, Simon, & Herson, 2001)。
此外，已知其它全身性雄激素在这方面也很有效，例如诺龙(Heresová et al., 1981; Heresová & Vrzanova, 2003)和达那唑(Buckle, 1980; Ting, Chow, & Leung, 2000)。
遗憾的是，目前规模化生产的外用 DHT 仅在法国有售(Drugs.com)。某些国家的配药房也许可制作外用 DHT 制剂；不过在美国并没有这样的配药房。
与 DHT 相反，睾酮很容易经芳香化作用转化为雌二醇，因此会因雌激素暴露过多而诱发一定乳房发育；因此，睾酮应不适合用于此用途。
外用雄激素基本上只有睾酮和 DHT 可选，因此这类手段可操作性不大。
与 SERM 相比，外用雄激素也许不能完全有效地防止乳房发育。尽管 SERM 能够抵消雌激素对乳房发育的影响，但只要雌激素暴露量足够高，在雄激素暴露同样较强的情况下，仍可诱导相当程度的乳房发育。
此外，在乳房上局部外用雄激素很可能导致局部体毛生长和其它局部雄激素效应（如男性化的皮肤变化、油性皮肤、痤疮等），这对许多女性倾向跨性别者来说可能难以承受。
最后，局部外用的雄激素还有一项风险：其会通过血液向全身分布(Kuhn et al., 1983a)，提高血清雄激素水平，从而对身体其它部位产生雄激素效力。如果与比卡鲁胺这样的雄激素受体拮抗剂合用，这种风险就会减少——不过雄激素受体拮抗剂也可能会同时阻断外用雄激素的局部作用。
乳房切除手术和乳房照射
有两种非药物疗法可预防乳房发育：即预防性乳房切除和预防性乳房照射。
在没有多余皮肤的情况下，乳房切除术可不留下明显疤痕。这位年轻的跨性别男性就是如此。乳房切除术可非常有效地防止乳房发育，不过当然需要动刀。
乳房经放射线照射后，其发育会受到抑制(照片)。乳房照射是一种廉价、简单、有效的技术，通常用于接受雌激素或高剂量比卡鲁胺单药治疗的男性前列腺癌患者预防乳房发育(Viani, da Silva, & Stefano, 2012)。然而，其效力不及 SERM，通常只能降低乳房发育的严重程度，而不能完全预防(Viani, da Silva, & Stefano, 2012)。
更令人担忧的是，理论上乳房暴露于核辐射会增加乳腺癌的风险(Aksnessæther et al., 2018)。研究发现，曾在童年因癌症放疗而使乳房受到辐射的年轻女性，在乳腺癌发生率上，比其他年轻女性要高出 100 倍(Zacharin, 2010)。另一方面，目前有限的证据表明，在接受雄激素去除/雌激素治疗的老年男性中，为防止乳房发育而使用乳房照射，仅有极低的乳腺癌发病率(Aksnessæther et al., 2018; Viani, da Silva, & Stefano, 2012)。然而，癌症放疗和其它形式的辐射暴露——特别是在年轻时暴露——会增加男性患乳腺癌的风险(Niewoehner, 2008; Giordano, 2005)。
除了理论上的癌症风险外，心脏和肺部问题也与患有前列腺癌的老年男性的乳房照射有关(Tunio et al., 2012; Viani, da Silva, & Stefano, 2012)。出于这些健康风险，为预防乳房发育而接受乳房照射是不可取的。
这两种疗法有一个明显缺点：它们是不可逆的。如果接受上述治疗后转而想要有乳房，或者最终决定完全转变（这种情况并不少见），那么不再有回头路可走。
乳房发育的程度、起始时间和可逆性
需要指出，由于不完全清楚的原因，相比于顺性别女性，女性倾向跨性别者的乳房发育往往较差或不理想(Wierckx, Gooren, & T’Sjoen, 2014; de Blok et al., 2018; Reisman, Goldstein, & Safer, 2019)。同样，一般在患有前列腺癌的老年男性中，使用大剂量比卡鲁胺单药治疗和大剂量雌激素治疗都会有很大概率引起乳房发育，但其中 90% 的病例中仅产生轻度到中度的乳房发育(维基百科; Ockrim et al., 2003)。（尚不清楚其是否受高年龄影响，但有一定可能。)
因此，从普遍或平均的角度而言，任何出生指派性别为男的人，不一定会有明显的乳房发育程度；其乳房尺寸的普遍预期应是较小。不过也有例外，有一小部分女性倾向跨性别者会有显著的乳房发育。所以，每个人乳房发育程度如何全凭运气，这点需要留意。
还有几个方面需要注意：一，乳房发育过程很慢，并非一蹴而就；二，一旦停用激素，发育过程将会中断；三，如在一定时间内（如一年）停药，发育效果似乎还至少部分可逆(Mancino, Young, & Bland, 2018; Kanakis et al., 2019)。
然而，一项研究发现，在比卡鲁胺单药治疗下，如在引起乳房发育后的一个月内引入他莫昔芬（而非治疗开始时），则疗效会更差(Serretta et al. 2012)。
无论如何，出于上述缘故，某些人可以对其乳房发育程度进行监测；如果发育程度超出其可接受范围，则可按需调整用药方案，以防止进一步发育或扭转之。因此，也许无需对乳房发育过分担心。
后记
后记一
2021 年六月，一篇关于 SERM 用于非二元（女性倾向）跨性别者的评述公开发表：
- Xu, J. Y., O’Connell, M. A., Notini, L., Cheung, A. S., Zwickl, S., & Pang, K. C. (2021).
Selective Estrogen Receptor Modulators: A Potential Option For Non-Binary Gender-Affirming Hormonal Care? [SERM 用于非二元性别人群的性别肯定激素护理的潜在可能性]
Frontiers in Endocrinology, 12, 701364. [DOI:10.3389/fendo.2021.701364]
这是该领域的第一篇正式文献。其指出，由于有关 SERM 用于非二元（女性倾向）激素治疗的有效性和安全性证据匮乏，当下不应推荐 SERM 用于非二元（女性倾向）跨性别者的常规治疗。不过，其慎重允许有需要且签署知情同意书的非二元（女性倾向）跨性别者中使用这些药物。
该评述总结认为，SERM 是一种理论上对于非二元（女性倾向）跨性别者的激素治疗具有吸引力的潜在选择；其还呼吁针对这些目的对其进行临床研究。
Ada S. Cheung 是该论文的联名作者之一；其来自澳大利亚墨尔本大学医学院的跨性别健康研究小组（Trans Health Research）。
在此前文献中，还出现了少量关于 SERM 用于非二元（女性倾向与男性倾向）跨性别者的叙述；不过其提供的资料更为有限(Carswell & Roberts, 2017; Moser & Devereux, 2019; Pang et al., 2020; Naroji et al., 2021)。
后记二
在最早的有关为非二元性别人群定制的激素疗法的研究当中，有一项于 2022 年三月公开发表了文献：
- van Dijken, J. B., Steensma, T. D., Wensing-Kruger, S. A., Heijer, M. D., & Dreijerink, K. M. (2022).
Tailored Gender-Affirming Hormone Treatment in Nonbinary Transgender Individuals: A Retrospective Study in a Referral Center Cohort. [某治疗转诊中心的一项回顾性研究：为非二元跨性别者定制的性别肯定激素治疗]
Transgender Health, 在线发表 (ahead of print). [DOI:10.1089/trgh.2021.0032]
此外，有一篇关于欧洲性别不一致调查组织网络（ENIGI）所做工作的评述，还描述了 ENIGI 在将来针对非二元性别人群之激素治疗的研究计划：
- Cocchetti, C., Romani, A., Collet, S., Greenman, Y., Schreiner, T., Wiepjes, C., … & Fisher, A. D. (2022).
The ENIGI (European Network for the Investigation of Gender Incongruence) Study: Overview of Acquired Endocrine Knowledge and Future Perspectives. [对 ENIGI 项目已有的内分泌学认识与未来焦点的综述]
Journal of Clinical Medicine, 11(7), 1784. [DOI:10.3390/jcm11071784]
该评述的摘录如下：
未来，ENIGI 应主要着眼于对非二元跨性别者的非标准化激素治疗之效力与安全性的评估上来。
在性别肯定激素治疗（GAHT）的方案上，所有受试者均保持与世界跨性别人士健康专业协会（WPATH）所推荐的一致。性别概念已从最初的二元论拓展至跨性别体验，这将激素治疗的方案限制到了获得完全男性化或女性化/去男性化上来。为此，出生指派性别为男的跨性别者会服用抗雄制剂与雌激素，以期将睾酮与雌二醇水平控制在成年顺性别妇女范围内。
认同仍基于二元性别的、出生指派性别为女的跨性别者，会接受雄激素治疗以促成完全男性化；其原理与性腺功能减退的顺性别男性的激素替代疗法相当。
尽管迄今已有来自更多受试者的数据可以佐证，但当下仍有许多未解之谜。先是，ENIGI 合作项目至今仅评估了用于需要完全男性化/去女性化、或完全女性化/去男性化的跨性别者的标准化 GAHT 之疗效与安全性；不过，据性别诊所所述，前来就诊的非二元跨性别者群体正日益壮大，对非标准化 GAHT 的需求也与日俱增。
为此，本文部分作者已呼吁制定各种药理学与非药理学对策，以回应来自非二元性别人群的多元化需求。
考虑到关于此类疗法的疗效与安全性数据完全缺失，ENIGI 合作项目在近期应更多着眼于此；而考虑到受试者人数众多，今后在激素治疗上采取“一人一方”会更得青睐。
辅助阅读材料
此处附上一份网传文件 (PDF 文档)；这是有关一位曾自我认同为伪娘的人使用 50 mg/天比卡鲁胺、12.5 mg/天的醋酸环丙孕酮和 60 mg/天的雷洛昔芬的报告，内容很有意思。
译文修订历史
- 2021 年 8 月 6 日——首次翻译。
- 2022 年 11 月 22 日——第一次修订，优化全文叙述，增补“摘要”“后记二”内容，跟进移除“结论”一章。
）
